Nature重磅：PD-L1/PD-1阻断疗法，不仅能抗癌，还能抗衰老

对于自然生命来说，衰老似乎是不可避免的。随着年龄的增长，衰老细胞在各个组织和器官中积累，诱发过度炎症，导致组织稳态失衡，身体衰退。

近年来，免疫系统紊乱已被认为是衰老的重要生理特征，研究报道癌基因诱导的衰老肝细胞和损伤诱导的衰老星状细胞分别被活化的 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞清除。 . 然而，关于免疫系统如何在自然衰老过程中监测细胞衰老，我们知之甚少。

2022 年 11 月 2 日，日本东京大学 ( ) 团队在期刊上发表：PD-L1–PD-1 and ( PD-L1/PD-1 can and )研究论文。

研究发现，PD-L1在衰老细胞中异质表达，PD-L1阳性的衰老细胞随着年龄的增长在体内不断积累。通过PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法去除PD-L1阳性衰老细胞可能成为一种很有前景的抗衰老治疗策略。

近年来抗衰老，肿瘤免疫疗法的兴起，为人类彻底征服“万病之王”——癌症带来了新的曙光。其中，免疫检查点阻断疗法成为当下最流行的免疫疗法之一，显着改变了目前的癌症治疗模式，PD-1/PD-L1免疫阻断疗法是最典型的代表。

程序性细胞死亡受体 (PD-1) 是一种重要的免疫抑制分子Nature重磅：PD-L1/PD-1阻断疗法，不仅能抗癌，还能抗衰老，可下调免疫系统反应以避免自身免疫性疾病。PD-1与其配体PD-L1的结合将启动T细胞的程序性死亡并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-1/PD-L1 免疫阻断疗法可抑制这一过程并诱导对肿瘤反应的强烈而持久的抵抗。

在这项最新研究中抗衰老，郑中希团队发现，在细胞水平和自主构建的p16-小鼠模型中，衰老细胞中PD-L1阳性细胞群显着且特异性增加，并且随着年龄的增长而增加。继续积累。值得注意的是，PD-L1 阳性衰老细胞比 PD-L1 阴性衰老细胞表达更多的炎症相关基因。换言之，PD-L1 阳性衰老细胞的积累可能比正常衰老细胞具有更有害的后果。

PD-L1阳性衰老细胞随着年龄的增长在体内积累

为阐明衰老细胞中PD-L1表达增加的调控机制，研究团队对PD-L1阳性衰老细胞进行了RNA-seq分析。我们的研究结果表明，PD-L1 在衰老细胞中的异质积累至少部分是由于 E2F1 结合基序介导的转录和蛋白酶体活性降低。此外，通过体外T细胞杀伤实验，研究人员发现PD-L1阳性的衰老细胞对T细胞免疫监视具有抵抗力，这表明衰老细胞中PD-L1的表达是逃避T细胞免疫所必需的。

PD-L1 阳性衰老细胞对活化的 CD8+ T 细胞具有抗性

基于以上研究结果，中喜诚团队在p16–小鼠模型中测试了PD-1抗体的抗衰老作用。研究显示：

1）注射PD-1抗体的小鼠肺、肝、肾+细胞总数明显低于IgG对照组；

2) 抗 PD-1 治疗减少了 + 而不是 – 细胞中的 PD-L1+ 亚群，这表明细胞毒性 T 细胞确实参与了细胞衰老的免疫监视。

抗 PD-1 治疗可减少 + 细胞中的 PD-L1+ 亚群

更重要的是，在 p16–小鼠模型中，与 IgG 对照相比，抗 PD-1 治疗显着改善了老年小鼠的年龄依赖性肺泡体积增加、肝脂质沉积、握力下降和运动能力等一系列衰老生理表型比如下降。在用抗 PD-1 治疗的年轻小鼠中没有观察到这些改善的效果。

抗 PD-1 治疗显着改善老年小鼠的衰老生理表型

不仅如此，郑中希团队还在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中获得了类似的结果：清除PD-L1阳性衰老细胞增加肝脏低密度脂蛋白（LDL）分泌，减少NASH进展中的脂质积累。 . 这表明衰老和 NASH 依赖的衰老细胞通过 PD-L1/PD-1 通路逃避细胞免疫。因此，免疫检查点阻断疗法可以减弱 PD-L1 阳性衰老细胞对 T 细胞的抑制信号，重新激活免疫监视，清除衰老细胞Nature重磅：PD-L1/PD-1阻断疗法，不仅能抗癌，还能抗衰老，改善各种与年龄相关的表型。

PD-L1阳性衰老细胞的炎症相关表型

在治疗安全性方面，以往研究表明，长期抗PD-1治疗可诱发全身性自身免疫性疾病或增加肝癌负担。但中西团队表示，在他们测试的短期治疗（抗 PD-1 治疗三周）中Nature重磅：PD-L1/PD-1阻断疗法，不仅能抗癌，还能抗衰老，没有观察到这些副作用。

为了控制与年龄相关的疾病的免疫治疗，可能有必要考虑增强免疫清除、急性炎症耐受性和组织修复速度之间的平衡，以及减少组织修复的剂量和速度。团队在论文中写道。频率以优化每种治疗的使用。