图1 GPCR与G蛋白复合物形成过程示意图
5月9日,清华大学医学院、结构生物学高精尖创新中心布莱恩·科比尔卡(Brian K. Kobilka)教授研究组于《细胞》 (Cell) 杂志在线发表了题为《G蛋白偶联受体- G蛋白复合物形成过程的结构机理》(Structural Insights into the Process of GPCR-G Protein Complex Formation)的研究论文。论文报道了 beta2 肾上腺素受体(β2AR)融合Gs蛋白羧基端肽段(GsCT)的晶体结构以及GDP结合状态下Gs蛋白(GsGDP)的晶体结构,并基于结构首次提出了beta2 肾上腺素受体-Gs蛋白复合物在形成过程的初始阶段可能的分子模型。《细胞》期刊同期还以背靠背的方式发表了布莱恩·科比尔卡教授在斯坦福大学研究组的题为《G蛋白偶联受体-G蛋白复合物的组装》(Assembly of a GPCR-G protein Complex)的研究论文,报道了利用氢氘交换质谱分析和X射线辐射裂解蛋白印记质谱分析研究 beta2 肾上腺素受体与Gs蛋白复合物形成的动态过程的工作。两篇论文相互印证,共同揭示了G蛋白偶联受体与 G蛋白复合物形成的分子机理。
G蛋白偶联受体(GPCR)家族在人体中有800多个成员,在视觉,嗅觉,味觉,以及激素和神经递质的信号转导中发挥着重要的生理功能,同时也是关键的药物研发靶点。GPCR作为膜受体蛋白,对外感知胞外的配体信号,对内结合G蛋白或者Arrestin,将信号向下游传递,调节细胞功能。在激动剂的作用下,GPCR会与二磷酸鸟苷(GDP)结合状态的G蛋白,形成短暂的复合物(GPCR-GGDP),诱发GDP的释放,得到无核酸结合的GPCR-G蛋白复合物(GPCR-Gempty)。三磷酸鸟苷(GTP)随后与GPCR-Gempty状态下的G蛋白结合,引起 G蛋白解离成Gα 与 Gβγ亚基,进而激活下游的靶蛋白,传递细胞信号(图1)。
布莱恩·科比尔卡教授在斯坦福大学的课题组在GPCR结构生物学领域做出了开创性的工作。其于2007年首次获得了beta2肾上腺素受体的非激活态高分辨率结构,并于2011年利用模拟G蛋白的纳米抗体稳定beta2肾上腺素受体的激活态构象,获得了其激活态结构。更于2011年发表了beta2肾上腺素受体与Gs蛋白在无核酸状态下(β2AR-Gsempty)的复合物的晶体结构,首次在原子水平观测到信号从配体传递到受体再到G蛋白,该研究是GPCR领域里程碑式的成果。值得注意的是,在获得β2AR-Gsempty结构的研究中,研究者们使用核苷酸酶Apyrase水解去除复合物中的GDP,从而获得更加稳定的无核苷酸结合的GPCR-G蛋白复合物(GPCR-G
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